用进化的力量消灭癌症

文/ 隋爱霞 郭晓强

癌细胞的快速进化能力使得它们对当前最有效的治疗药物都会产生耐药性;同时,癌细胞的这一特征有望成为将来攻克癌症这一顽疾的突破口。

82岁的诺特女士对自己的将来没有过多考虑,但对一件事她非常确信,那就是死后尸体会被送进实验室进行一次不寻常的检查。
即使如此,医生仍有可能无法发现诺特真正的死亡原因。5年前,诺特被诊断出肺癌,手术切除癌组织后,她的状态良好。对一位82岁的高龄老人而言,这已是最好结果,但若癌症复发,诺特可能因此死亡。如果这种情况真的发生了,诺特希望医生能在她死后不久就进行尸检(这种方式被称为“热尸检”)以寻找癌症复发的原因。
患者去世24小时内,研究人员会取出多块组织并将其保存在液氮中。这一操作的目的之一在于探索癌症惊人的进化能力。进化—— 塑造生命之树的这一神秘力量,同样驱动着癌细胞的增殖和扩散,最终在一个患者体内会产生极具多样性的癌细胞。
今天,得益于近年来DNA测序技术的飞速发展,研究人员有望追踪癌细胞的进化过程,进而利用这些信息开发出更有效的治疗方法。有科学家认为,我们实际上并不缺乏治愈各种癌症的方案,缺的仅仅是如何正确运用这些方案的策略。我们甚至可在一开始就阻止癌症发展,但实现这一目标实属不易。这意味着我们要和宇宙最基本的法则之一——自然选择做斗争,但科学家有信心解决这一难题。

依靠进化能力逃逸
20世纪70年代,科学家已经知道,控制细胞增殖的基因发生突变就会导致癌症发生。我们的细胞在不断地进行自我复制,即使健康组织也是如此,都要通过细胞生长和分裂来完成对死亡细胞的补充。
细胞分裂过程受成百上千个基因的控制,从而保证细胞在正确时间和正确地点完成分裂后及时地停止。若其中一个基因由于吸烟、紫外线照射甚至偶然原因(可归因于坏运气)等出现变异,细胞分裂则可能加快,结果产生的不是正常细胞,而是癌细胞。
尽管免疫系统可消灭这些突变的癌细胞,但强大的进化能力使得一些癌细胞最终实现“免疫逃逸”。这一过程类似于猎食者与猎物之间的进化关系(道高一尺,魔高一丈)。免疫逃逸的癌细胞会迅速增殖并茁壮成长,这是适者生存法则的表现之一。达尔文提出的这一法则不仅适用于丛林或池塘等自然环境,也适用于前列腺或乳腺等人体组织。

构建癌细胞进化树
当前的癌症治疗策略主要有手术、放疗和化疗等,它们通常被分别比喻为刀砍、火烧和下毒。如果癌症发现得足够早,且未出现转移,这些治疗方法通常可达到治愈效果。但化疗和放疗通过杀死所有快速分裂的细胞来实现癌症治疗,因此通常会对皮肤、肠道和免疫系统等产生巨大危害,出现脱发、虚弱和易感染等副作用。
近年来,靶向治疗被看作癌症治疗的又一个重大突破。靶向药物主要通过抑制癌细胞特有分子的活性来实现治疗目的,因此对健康组织的副作用极少。由于靶向治疗通常需要对每个患者进行突变基因检测,因此它常被称为个体化治疗的终极手段。
每当新的靶向药物投入临床,媒体总会铺天盖地地报道这一鼓舞人心的消息,事实上,靶向药物通常只能延长患者几个月的生存期。这是因为药物研发者并未考虑癌细胞的进化。靶向治疗可以把携带特定靶向分子的所有癌细胞杀死,但没有这些靶向分子的癌细胞会存活下来,最终留下来的癌细胞对药物具有抗性。经过几个月发展,这些癌细胞越来越多,而靶向治疗对它们不再有效。也就是说,癌细胞产生了耐药性。
医生很早就发现,靶向治疗延长患者生存期的作用通常有限,但直到近年,他们才从基因层面解释清楚癌细胞耐药性的形成过程。2012年,英国一家研究机构对肾癌患者的多个样本进行了DNA测序,结果发现癌细胞会随着时间发展出现分支,该过程与物种几百万年来的进化过程很相似。
研究还发现,癌症患者体内所有癌细胞只分享三分之一共有突变,其余都是特有突变。这一事实意味着,根据局部一小块组织的基因突变结果预测靶向治疗效果非常不靠谱,根据从不同穿刺位置所获得的组织信息有时会得出截然不同的结论。
此后,多个团队启动了研究计划,目标就是利用强大的DNA测序技术来详细构建特定的癌细胞进化树。然而,为实现这一目标,研究人员需要从每个患者身上获取足够多的肿瘤组织,唯一可行的方法是“热尸检”,因为对尚未去世的患者进行操作损伤太大。
英国一家研究所与多家医院合作,试图寻找500多名患有不同类型癌症的患者。尽管一些医生对此有抵触心理,很多患者却积极支持这项研究,同意捐献自己的身体,因为他们知道许多人将因此受益。正如诺特所言,她想去帮助别人。

改造免疫细胞
2012年的肾癌研究结果被认为对靶向治疗带来沉重打击,但该研究同时表明,癌细胞尚有三分之一共有突变,这些突变通常出现在癌症发生初期,此时细胞尚未出现快速分裂。它们通常被称为“主干突变”,换言之,携带主干突变的癌细胞处于进化树的主干位置,而非分支。从理论上说,任何针对主干突变的治疗都可杀死所有癌细胞,从而降低耐药性的发生概率。
实现这一目标的最好方式是增强患者的免疫系统。癌症患者通常会产生一些免疫细胞去主动攻击癌细胞,但这些免疫细胞大多数情况下攻击的是携带分支突变的癌细胞。如能将患者的免疫细胞加以改造,使其能够特异性清除携带主干突变的癌细胞,机体将有足够能力清除所有癌细胞。
已有研究机构启动了基于这一策略的小规模研究。癌症患者产生耐药性反应后,研究人员首先对患者多个部位的肿瘤细胞进行DNA测序以鉴定主干突变;随后从肿瘤内部提取免疫细胞,并从中选择能够攻击携带主干突变癌细胞的免疫细胞;接着,他们在实验室对这些免疫细胞进行扩增;最后,将足够的免疫细胞回输到患者体内,这些免疫细胞将通过消灭携带主干突变的癌细胞来实现治疗目的。

改变药物的使用方式
对进化特征的关注必然会改变癌症的常规治疗策略,比如改变现有药物的使用方式。有人将癌细胞的耐药性类比于昆虫对杀虫剂的耐药性。50年前人类就已知道,用大剂量杀虫剂无法达到完全消灭害虫的目的,相反最终还会导致耐药性的发生。更理想的策略是间歇性用药,这一方案可能同样适用于癌症治疗。
开始时,通过药物消灭小部分癌细胞,然后停止用药。数月或数年后,癌细胞卷土重来(癌症复发),但这些癌细胞并没有经历过大剂量药物的选择,因此也就不会产生耐药性,此时继续用同样的治疗方案依然有效。
最近,一项针对前列腺癌的小规模间歇性治疗试验获得了鼓舞人心的结果。目前,研究人员正准备开展规模更大、针对多种癌症的严格的临床试验,以提供更有说服力的证据,向人们证明这种方法优于前列腺癌等多种癌症目前的标准治疗方案。
还有研究团队尝试利用另一种策略来治疗罕见的侵袭性肌肉瘤,那就是交替使用两种药物而非间歇性使用同一种药物。
当前侵袭性肌肉瘤的标准疗法是:第一种治疗方法持续10个月,然后停药,等癌症复发并产生耐药性(这种情况大概率会发生),再给予患者第二种治疗方法(直到再次复发而无药可用)。新的策略是:第一种治疗方法仅仅持续3个月后就换第二种治疗方法。
实施这一策略的肿瘤学家介绍:该策略的原理在于耐药性细胞一直存在,因此早期(癌症复发前)采用强力、及时的治疗有更大概率杀死所有癌细胞。该策略的理论基础还在于,对第二种治疗方法敏感的癌细胞数量越少,治疗效果越好。只有这样才能将癌细胞斩草除根。

辨别“猫”与“虎”
比改进癌症治疗方案更好的措施是预防癌症发生。基于同样的进化原理,研究人员正在对癌症高危人群开展积极的探索,巴雷特食管病患者就是其中之一。
巴雷特食管病患者的食管容易因接触胃酸而发炎,这会增加他们患食管癌的概率。因此,巴雷特食管病患者需要定期体检以尽早发现癌变。目前医学界尚不清楚最佳治疗时机,这就造成了两难的局面:一方面,医生不愿不分青红皂白地过早切除食管;另一方面,部分患者没能及时发现癌变而最终患上食管癌。研究人员认为,从进化的角度入手能够帮助解决这一难题。
进化论表明:在相同条件下,遗传多样性高的生物在新的选择压力(如气候变化等)下更容易进化成新物种。同样,食管中遗传多样性高的细胞更容易癌变,而新的选择压力(如吸烟等生活方式)则会加速这一进程。
为验证这一想法,研究人员对320例巴雷特食管病患者的常规组织切片进行DNA测序。对20例最终患上食管癌的患者的DNA分析发现,遗传多样性高的个体患癌概率确实更高。
这一结果意味着,有必要对巴雷特食管病患者进行DNA测序,根据测序结果判定他们的患癌风险。对高风险患者而言,应将常规检查的间隔时间缩短为几个月而非传统的几年,并密切关注疾病动态变化以便及时采取治疗措施;对低风险患者而言,他们可安心回家,不必再时时担心癌变发生。
研究人员还将这一策略应用于溃疡性结肠炎患者。溃疡性结肠炎患者发生肠癌的概率较高,因此也需要定期检查。这项研究得出了和巴雷特食管病研究相似的结论。这一原理还有望应用于乳腺癌和前列腺癌的预防。在乳腺癌和前列腺癌的诊治中,医生通常对肿瘤活检组织进行检测,从而区分是需要立即切除的侵袭型(常被形容为“老虎”),还是待继续观察的缓慢生长型(常被形容为“猫”)。

前进的方向
几十年来,科学家一直努力尝试开发一种活体检测技术来确定癌症分子类型,遗憾的是至今尚未找到一种理想的检测方法。测定癌细胞的进化能力,有望使我们对癌症有更加深刻的理解。同时,癌细胞的遗传多样性、突变率及其他因素对癌细胞耐药性的最终影响等也有待进一步探索。
相关机构还计划研发通过降低突变率而减缓癌细胞进化的药物,以及开发一种被称为“进化导向”的技术等。尽管这些想法还停留在概念层面,但它们的应用前景令人期待。例如:基于这些概念设计的药物,有望“诱导”癌细胞朝着有利于治疗癌症的方向进化,它们只会对这类药物产生耐药性,但对传统治疗方法都异常敏感。将来评价这类药物疗效的标准不再是杀死癌细胞的能力,而是影响癌细胞进化的能力。
科学家一直通过体外组织培养细胞试验来研发抗癌新药,但收效甚微。每种新药最初都会带来鼓舞人心的消息,但癌细胞的耐药性不久就会给人们浇一盆冷水。要改变这一现状,我们就需要将癌细胞进化看作一个至关重要的问题,进而找到真正有效的解决之道。关于癌细胞进化的研究起步时间不长,但它可能是战胜癌症这一可怕疾病的最有希望的方案。
(本文作者隋爱霞为河北省人民医院肿瘤一科主任,副教授,中国女医师协会精准专委会秘书长,主要开展肿瘤的诊断与放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗及各种实体肿瘤的粒子植入、微波治疗等微创治疗。郭晓强为石家庄职业技术学院生物化学副教授,中国细胞生物学会科普分会委员,主要开展生命科学与人体健康相关科普,主题包括癌症治疗、酶的发展、药物应用等。)

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