人体免疫与病原体的“博弈”

文/钟 江

抗体是由B细胞发育成的浆细胞合成和分泌的蛋白质分子,由恒定区和可变区构成。不同B细胞所产生的抗体的可变区各不相同,可以识别并结合不同的病原体。同一类别的抗体具有相同的恒定区,它的作用是和免疫细胞表面专门的受体分子结合,产生免疫效应。

五大类抗体
人体的抗体分成IgM、IgG、IgA、IgE和IgD五大类。血清和体液中最主要的抗体是IgG,它由2条重链和2条轻链组成,与抗原的结合力强,在抗感染中最为重要。IgM由5个类似IgG的分子相连而成,分子最大,出现时间也最早,但它与病原体的亲和力较低。IgA又称黏膜抗体,主要是针对消化道和呼吸道等黏膜部位感染。IgE分布在体表,与过敏反应有关。IgD就是细胞膜表面的B细胞受体,参与抗原识别和B细胞的活化。
针对入侵病原体的抗体,在感染发生1~2星期后开始出现。首先出现的是IgM,由于它与病原体的结合力不够强,抗感染作用有限。IgG出现较晚,但结合力强,而且随着免疫反应的继续,B细胞中的抗体基因还会发生突变,产生结合能力更强的抗体。这是因为B细胞所产生的抗体与病原体结合能力越强,它就会越多地受到T细胞的激活刺激,产生更多的子代细胞。
抗体在人体抵抗病原体感染过程中的作用是决定性的。对于病毒等病原体,抗体通过可变区与其结合,破坏它们的结构,影响它们入侵细胞。对于一些毒素类物质,抗体可抑制它们的毒性作用。这类可以有效地抑制感染或毒性的抗体,被称为“中和性抗体”。
但并不是所有的抗体都是中和性抗体,只有能够结合病原体某些关键部位的抗体才具有中和作用。现在,我们可以借助基因技术,从感染康复者体内获得B细胞,分离抗体基因,从中筛选得到中和性抗体的基因,再大量生产这种抗体。目前,国际上已有多种新冠病毒的中和性抗体药物进入临床试用。
对于较大的病原体(细菌等),抗体一般无法阻止它们繁殖和入侵。但大量抗体结合到这些病原体表面会引发其他免疫细胞和分子的攻击。补体会识别这种抗原抗体复合物,从而被激活,攻击病原体;颗粒细胞和自然杀伤细胞会通过表面受体与抗体恒定区结合,对病原体发起攻击。

抗体基因的来源
人体的基因大约只有2万个,而自然界中不同的抗原何止千万,人体能够产生的抗体种类也不计其数。如果每条抗体都由一个基因编码,恐怕所有2万个基因都用来编码抗体都远远不够用。那么,人体是如何产生千变万化的抗体的呢?
其实,抗体并不是由一个完整的基因,而是由一个基因簇编码的。抗体的可变区分成C、J、D等多个区域,每个区域都有几个到几十个不同的编码模块。在B细胞成熟过程中,细胞会从编码不同区域的模块中各随机抽取一个,再加上一种恒定区的序列,组成成熟的抗体基因。因此,只需要少数基因模块,就可以使成熟B细胞拥有产生百万种以上不同抗体的能力。同时,抗体基因区域还容易发生突变,可以让抗体基因的多样性进一步增加。

T细胞
与抗体类似,T细胞表面的T细胞受体也具有可变区。T细胞成熟过程中也会发生基因模块随机组合,使成熟的T细胞带有不同的T细胞受体。这些T细胞在胸腺分化成辅助性T细胞和细胞毒性T细胞两类。在淋巴结,T细胞与树突状细胞所呈递的抗原接触,如果T细胞受体能和抗原结合,这个T细胞就会被激活,开始大量分裂繁殖。
辅助性T细胞的主要功能是调节免疫系统的活性,根据功能又可以分成很多亚类。它们对B细胞成熟和产生具有高结合力的抗体也是非常重要的。引起艾滋病的人免疫缺陷病毒(HIV)就是专门感染辅助性T细胞的,可导致人体免疫力下降甚至衰竭。
与辅助性T细胞不同,细胞毒性T细胞会冲到第一线。它们会通过T细胞受体与病原体或被病原体感染的细胞结合,一旦结合上,就开始发挥杀伤作用。它们的杀伤作用和自然杀伤细胞类似,也是非吞噬性的细胞外杀伤,通过定向分泌穿孔蛋白、颗粒酶等,杀死和消除目标细胞。
如果说抗体在中和病毒、毒素等方面有优势的话,那么清除被病原体感染的细胞、肿瘤细胞、寄生虫等大型细胞就是细胞毒性T细胞的特长了。因此,对于慢性感染的病毒性疾病,如何调动T细胞的免疫功能清除隐藏病毒的细胞,是治疗的关键。

免疫调控
免疫系统是一把双刃剑,尽管能消灭入侵的病原体和体内受损的细胞,但有时也难免伤及自身。对我们来说,如何既发挥免疫系统的最大作用,又避免其对身体正常器官和功能造成严重损害,并不是件容易的事。
由于缺乏特异性,固有免疫伤及自身的可能性更大。免疫系统进化出了完美的“接力跑”工作模式:固有免疫冲在最前面,抵挡病原体,争取时间,随后它的活性会降低,被特异性的获得性免疫取代。一旦获得性免疫发挥作用,对前期的固有免疫会产生抑制,避免它进一步活跃。然而,对于一些群体(比如老年人、艾滋病患者、放疗化疗患者等)而言,如果自身的获得性免疫功能低下,固有免疫就会长期保持高度激活状态,甚至产生强烈的炎症反应和细胞因子风暴,反而会伤及身体了。
同时,免疫系统为了避免误伤,进化出了一系列调控机制。比如,T细胞在受树突状细胞激活时,除了要有T细胞受体与被呈递的抗原成功配对外,还需要T细胞上的CD28分子与树突状细胞上的B7分子等一些“共刺激分子”之间的识别和配对,尽量避免错误的激活。

免疫逃逸
虽然免疫系统很强大,但我们还会时不时因被微生物感染而得病。显然,免疫系统不是万能的。虽然免疫系统帮助人体抵挡了大量病原体的入侵,但仍有一些病原体成功逃脱了免疫的监控。
病原体逃脱免疫监控的途径多种多样。比如:流感病毒通过不断突变,逃避抗体的识别和结合;布鲁氏菌会抑制主要组织相容性复合物II进行的抗原呈递,避免被免疫系统识别;结核杆菌被巨噬细胞吞噬后,可抑制细胞的降解作用,甚至在其中生长繁殖;幽门螺杆菌会诱导细胞产生抑制性细胞因子白介素-10,避免自身被清除;疱疹病毒会隐藏到免疫不活跃的神经细胞中;等等。
“道高一尺,魔高一丈”,人体免疫和病原体一直在博弈,互有胜负。在现代医学技术的帮助下,我们才能在与病原体的斗争中占上风,但我们绝不可掉以轻心。
免疫在维护人体健康方面有不可替代的作用,保持一定的免疫力是拥抱健康的最佳途径。良好的生活习惯、充足的睡眠、适当的运动、愉悦的心情都有助于消除体内慢性炎症,促进免疫细胞生长,保持免疫系统活性。
合理饮食以保持好的营养状态对于维持免疫系统的健康也非常重要。免疫细胞是人体最活跃的细胞之一,它们不断地生长代谢,需要大量的能量。因此,我们要保证全面均衡的营养供给。
(本文作者钟江为复旦大学生命科学学院教授、博士生导师,上海市微生物学会副理事长。)

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