免疫识别与应答

文/钟 江

免疫最重要的功能是区分自我与非我、无害与有害。免疫系统通过层层识别机制来做到这一点。

感染早期,谁在拉响警报
细菌感染为什么会让人发烧?人们早就发现,许多细菌表面的一种常见成分——脂多糖,会导致人体发烧。那么,人体是如何通过感知脂多糖而做出提高体温的反应的?
20世纪90年代,法国科学家朱尔斯·霍夫曼在研究果蝇遗传的时候,发现了Toll基因在果蝇抗病原体感染中发挥着巨大作用。该基因所编码的Toll蛋白是一种细胞膜上的蛋白,之前科学家一直认为其和果蝇的胚胎发育有关。但霍夫曼及其同事发现:Toll基因突变后,果蝇更易感染真菌。经过反复研究,他们提出:Toll蛋白是一个“探头”,可以感知微生物感染并发出警告,使得果蝇产生抗菌肽等抗感染物质进行防御。
后来人们发现,在人和小鼠中有很多与Toll蛋白类似的蛋白,并将其称为Toll样受体(缩写为TLR)。在哺乳动物中,这种蛋白和免疫反应有关。美国科学家布鲁斯·贝特尔发现TLR4(Toll样受体中的一种)能探测细菌脂多糖的存在,并做出反应。但是,人为将TLR4突变后,小鼠就无法对脂多糖起反应。霍夫曼和贝特尔因为这方面的发现,获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。
现在我们知道,人体有11种不同类别的TLR,分布在各种细胞的表面和内部,识别各种与病原体感染有关的物质,包括细菌的脂多糖和鞭毛蛋白、细菌DNA、病毒RNA等。TLR与这些成分结合后,会发生结构变化,形成二聚体,激发细胞中一系列信号传导,促使免疫相关基因表达水平上升,启动免疫应答和炎症反应,包括产生干扰素、抗菌肽、一氧化氮等抗感染物质,释放细胞因子和趋化因子来激活免疫细胞。
除了TLR,细胞内部还有一些分子也会参与感应有害的入侵分子,这类分子被统称为“模式识别受体”。而它们所识别的对象并不是特定的病原体,而是病原体广泛带有的分子,即“病原体相关的分子模式”。如果说抗原呈递是给出了入侵者的画像,让免疫系统精准识别,那么模式识别受体的作用就是在感染发生的早期拉响警报,让免疫系统进入临战状态,同时为后续特异性免疫的产生创造了条件。

固有免疫
模式识别受体首先激活的是固有免疫,也就是人体随时都存在的非特异性的防御体系。一旦病原体被模式识别受体识别后,固有免疫即刻发挥作用,对入侵物进行攻击和清除,主要手段是吞噬、杀伤病原体,促进炎症反应和产生抗感染物质等。
免疫系统清除病原体的一种方式是吞噬并降解病原体。被吞噬的病原体包在吞噬泡中,溶酶体与之融合,其中的消化酶会将病原体降解。进行吞噬的细胞主要包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞等。树突状细胞也能进行吞噬,但它的主要功能是呈递抗原并激活后续获得性免疫反应。
自然杀伤细胞通过非吞噬性的细胞外杀伤进行免疫防御。自然杀伤细胞遭遇目标细胞时,会向对方分泌一些毒性蛋白(穿孔蛋白等),造成目标细胞的细胞膜穿孔,使其因细胞破裂而死亡。
固有免疫并不能识别特定的病原体,但它可以区分正常细胞与被感染细胞。这种区分能力主要依赖于其对目标细胞表面特征性分子的识别。正常细胞表面会有较多的主要组织相容性复合物I,而被感染细胞或肿瘤细胞上的这类分子数量较少或结构发生变化。同时,如果目标细胞上有与病原体相关的模式分子,就可以加强固有免疫细胞的杀伤作用。
除了免疫细胞外,人体还会产生一系列蛋白质分子,参与对病原体的迅速反应。补体就是一类血液中与抗感染有关的蛋白质分子。正常情况下它们处于未激活状态,当病原体侵入时,如果体内已有的抗体能与之结合,补体就会被激活。补体的激活是一系列级联反应,上一级补体激活后切割下一级补体,使它们进入激活态。最后一级被激活的补体会形成“膜攻击复合物”,对目标细胞进行破坏和杀伤。
干扰素也是与抗感染有关的蛋白质分子。最初,人们发现干扰素可以让细胞免受病毒感染,一度期望它可以成为像抗生素一样的药物。但人们通过进一步研究发现:这类物质其实并不是直接针对病毒的,而是通过抑制细胞的蛋白质合成来降低病毒复制。细胞TLR等模式识别受体被病原体分子激活后,干扰素基因得以表达。新合成的干扰素蛋白被释放到细胞外,它们和周边细胞上的干扰素受体结合,激活这些细胞,使它们进入“抗病毒状态”:一方面产生更多的抗感染因子,激活更多免疫细胞;另一方面在进一步受到病原体分子刺激后,抑制细胞蛋白质的合成。
干扰素属于细胞因子。细胞因子是一大类具有调节细胞活性功能的蛋白质分子,包括各种干扰素、白细胞介素、趋化因子等,其中既有促进细胞繁殖和活化的细胞因子,如白介素-2、集落刺激因子等,也有抑制某些免疫细胞活化的因子,如转化生长因子β、白介素-10等。它们构成一张调节免疫细胞活性的复杂的网络,既控制感染,又避免过度激活免疫造成伤害。

获得性免疫
固有免疫是人体中时刻准备应对入侵的免疫功能。这有点儿像程咬金的“三板斧”——对谁都是这一套,效果未必最好,但可以抵挡一阵以争取时间。真正战胜病原体往往还要靠具有特异性的获得性免疫。
之所以称为获得性免疫,是因为这种免疫是人体接触病原体后才产生的。感染发生后,TLR等模式受体就会感应到它,免疫细胞进入激活状态。激活的树突状细胞对病原体的成分进行加工和呈递,并呈递给T细胞。
T细胞表面有T细胞受体,每个T细胞的T细胞受体都各不相同,用于结合不同的抗原。呈递了抗原的树突状细胞会与很多T细胞接触,当某个T细胞的受体正好能和所呈递的抗原配对结合时,这个T细胞就会被激活,发生细胞分裂,形成大量T细胞。这些活化的T细胞还会分泌细胞因子,进一步激活各种免疫细胞。
B细胞依靠辅助性T细胞得到激活。每个B细胞表面都有独特的B细胞受体,也就是定位在细胞膜表面的抗体(IgD)。当B细胞遭遇其B细胞受体能够结合的抗原后,它就会被初步激活并展示该抗原。这时,如果有识别同一抗原的活化辅助性T细胞存在,B细胞就会被真正激活,开始大量扩增,成为浆细胞,大量产生抗体。
针对病原体的特异性T细胞和B细胞的大量产生,是免疫系统对抗入侵的终极武器。

炎症反应
炎症可能是我们最熟悉的免疫学名词之一了。日常生活中,我们所说的炎症或发炎,往往指的是微生物的感染。但免疫学中的“炎症”更多是指固有免疫的激活,包括免疫细胞数量增多并向炎症部位集中、局部毛细血管扩张和细胞因子水平提升等。虽然炎症常常和微生物感染相关联,但也有不少炎症与感染无关,比如一些烫伤造成组织损伤和坏死,也会引发炎症。
一般来说,炎症是人体对受伤或感染的正常反应,有助于抑制感染,修复损坏。但有时炎症会造成严重的器官损伤,比如:当患者体内的细胞因子种类和水平失控,固有免疫细胞过度激活时,患者就可能发生“细胞因子风暴”,并出现器官衰竭症状。而长期反复发生的炎症就可能造成慢性疾病,如自身免疫性关节炎。慢性炎症可能还和肿瘤、糖尿病等疾病有关。

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